人類歷史上不少重要的發明都是誤打誤撞發現的，不曉得大家還記不記得中學生物老師常會提到的發現抗生素的重要歷史。
離現在快一百年前的1928年9月3日星期一蘇格蘭的生物學家亞歷山大，佛萊明放完暑假回到實驗室的時候察覺到他培養細菌的培養皿竟然有一塊區域長了黴菌，而且他還留意到發霉的周圍細菌都被消滅了，這就是發現抗生素盤尼西林的開端，也是人類開始拿起武器對抗細菌感染的起源。
發現minoxidil這個藥物可以長頭髮，雖然沒有像盤尼西林這麼具有歷史意義（真的！連哪一年哪一天星期幾都寫得清清楚楚的，這應該跟做實驗的人每天會寫實驗日誌有關吧），不過接下來這個故事錯綜複雜的情節拿來拍個電影或紀錄片感覺也會很精彩的唷 (^-^)
猜猜看，一開始是為了什麼理由，才找出來minoxidil這個含有優秀生髮能力的藥物。
雄性禿？不對
高血壓？也不對
其實是要找治療胃潰瘍的藥喔
胃潰瘍？！不會吧，相信很多人會這樣想。
沒錯，不過從發現這個藥物的藥廠背景說起，大概就不會太意外了。
主導minoxidil這個藥物研究發展的公司是位在美國密西根州的Upjohn藥廠。
首先Upjohn藥廠是William Upjohn醫師在1886年創建的藥廠。
古早的人們並沒有像現在這麼幸福，有各式各樣的不同包裝的藥丸，把藥丸丟進嘴巴裡喝口水就可以等著藥物發揮效果，消除病痛。
當時Upjohn醫師因為發明了把藥物變成易碎易吸收的藥丸的劃時代製藥方法，於是搖身一變從醫師成了藥廠老闆。
藥丸易碎易吸收，這不是很稀鬆平常的事嗎？有那麼難嗎？
NO NO現在是理所當然，但是在19世紀早期藥物不是藥粉就是硬邦邦的藥丸。
藥粉份量不好拿捏，外殼太硬的藥丸進到胃裡根本沒辦法消化，到肚子裡繞一圈又是原汁原味被排出來，很難被胃好好吸收。
Upjohn醫師在行醫10年之後，1884年在他32歲的時候發明了這個易碎藥丸的製作方法，1886年便成立了Upjohn藥廠（Upjohn Pill and Granule Company)。
題外話，眼尖的各位有沒有發現那時候22歲就可以出道當醫生了，沒錯，那時候美國大多只要繳得起學費就可以進醫學系，而且只要上2學期16週的課程就可以出來當醫生囉，跟現在不一樣喔，美國第一個設立醫師執照制度是1877年從伊利諾伊州開始的，醫師執照的制度一直到20世紀初期才普及全美，
至於Upjohn藥廠的新技術當時有多神奇呢，公司成立標榜的是用拇指就可以壓碎的藥丸，憑這點就可以碾壓其他藥廠的製藥技術，大家就可以想像當時的藥丸是硬成什麼樣子，無法吸收，還會發生進了肚子繞了一圈一整顆完完整整飛進馬桶的窘境。
喔，對了Upjohn公司成立的LOGO就是用拇指👍壓碎藥丸的圖樣喔
話說回來，既然發明了易碎容易被胃腸吸收的好藥，接下來當然是會想找治療胃潰瘍的好藥囉。
除此之外，個人認為可能還有另外一個原因，那就是Upjohn公司在1940年代晚期公司的產品就已經擁有不少賀爾蒙成分的產品，包括雄性激素，雌性激素還有鼎鼎大名的類固醇，也就是俗稱的美國仙丹。
早期的類固醇製造是從膽汁經過一堆冗長的合成步驟得來，但是在1952年Upjohn公司的生化學家利用黴菌發酵的作用讓類固醇的製造變得更簡單，可以大量生產，甚至後來更強更有效的類固醇prenisolone也是由Upjohn公司還有Schering公司一起合作開發出來的。
簡單說在那個時代裡類固醇就是很多疾病的解方，Upjohn公司既握有大量快速生產的方法又不停精進開發出更強的產品，儼然就是藥廠界裡的大咖。
那這個美國仙丹，類固醇，常見的副作用是什麼呢？
答對了，就是容易刺激胃，讓胃不舒服，甚至引發胃潰瘍。
所以啦，Upjohn公司既然可以做出讓胃容易吸收的藥丸，類固醇又是公司的強項，當然也要想盡辦法做出胃藥來減少類固醇的合併症囉，既可保護自家產品的競爭優勢，又能擴大市場何樂而不為呢。
雖然Upjohn公司是藥廠公司，minoxidil的始祖確不是Upjohn自己做出來的，而是跟American Cyanamid（ 美國氰胺）公司訂購他們想要治療胃潰瘍的化學成分。American Cyanamid（ 美國氰胺）公司原本是一家專門製造農藥的化工公司，後來被惠氏藥廠併購，輾轉經過公司合併切割現在也算是輝瑞大藥廠的一部分。
有趣的是Upjohn藥廠經過幾次合併之後最後也併入輝瑞藥廠旗下，果真是殊途同歸呀。
沒聽過美國氰胺，那總該聽過Aurofac， 歐羅肥！！這算是該公司在台灣最知名的代表作。
扯遠了，再回到Upjohn研發minoxidil的崎嶇故事吧。
雖然做出讓胃好吸收的藥，但可惜的是，這回在1960想做出治療胃潰瘍藥物的好運氣並沒有像上次一樣發明易碎藥丸這麼快就發生在這家公司身上（創辦人William Upjohn 醫師已經在1932年過世享年79歲）。
很快地這公司的研究人員就放棄了治療胃潰瘍的新藥的想法，他們依據胃酸分泌的原理在美國氰胺給的目目錄上訂購的化學成分雖然可以抑制實驗老鼠的胃酸分泌，但是在狗身上反應並不如預期，但是卻可以很明顯降低狗的血壓。
有了這個意外發現，藥廠裡的研究人員當然很興奮地繼續在人體上實驗，但是在人身上增加到高劑量卻看不到降血壓的效果。
雖然在人身上效果不佳，但是在狗的實驗裡降血壓的效果是比較慢才會出現，而且效果可以持續很久，這些藥廠裡的科學家覺得降血壓的作用應該是DAM代謝產物的效果，並不是DAM本身，最後終於讓他們找到一個DAM的氧化物DAM-O在人體一樣可以發揮降血壓的效用，於是他們在1961年開始在人身上進行臨床試驗。
果然這個成分不負眾望，可以將一些以前很難搞的高血壓控制得不錯，但是DAM-O也帶來一些問題。
最主要的問題是在某些人身上會容易發生鹽分跟水分滯留在體內，簡單說就是水腫。遇到這狀況時其實原本醫師是告知病患不要再使用增加的劑量，只要繼續原來的劑量在使用2個月再停藥，沒想到病人誤會醫生的意思，馬上就停用所有藥物結果還造成心衰竭。
再加上原先在狗身上實驗解剖時還發現狗的右心房出現出血病灶。
這下讓Upjoh藥廠的科學家們不得不暫時先收手，放棄臨床試驗。重新開始找DAM-O類似結構的藥物，想盡辦法來找到有效，但副作用又小的成分。
經過實驗合成200多種類結構似DAM-O的成分，終於在1963讓他們找到可以控制當時藥物不容易壓下來的頑固型高血壓的成分，也就是minoxidil。
不過minoxidil在某些病人身上仍會需要抗利尿劑跟乙型阻斷劑來控制偶會發生的水腫及心跳過快的問題，另外在狗身上做毒性研究時還遇到幾例右心房出血的病灶。
就這樣一拖拖了8年，到了1971年好不容易才讓美國FDA允許醫師開始使用minoxidil。
會同意開放，最主要是有些頑固型高血壓（沒錯，就是那些很難搞的高血壓）往往用了3、4種藥都壓不下來，但是minoxidil在這些病人身上還蠻管用的。
但是FDA附上個但書，就是建議只用2週。
為什麼！！？因為剛才說的那些副作用呀。
FDA是要替所有民眾的健康把關，看到這些問題，水腫，心衰竭，狗的心臟還出現出血病灶，這怎麼會讓FDA放心呢？
所以一開始很小心地只先讓醫師處方2星期，先把這些頑固型高血壓降下來再說。
不過因為效果太好了，很多醫師都撇開FDA的使用2週建議，繼續處方給他們的病人。
猜猜看這時候發生什麼神奇的變化，沒錯，開始長毛，包括頭髮，體毛。
可。以。長。頭。髮。
這是多美妙的事。
沒錯，要是只能吃2週就要停藥也不會發現這個美妙的副作用啦。
發現這個神奇現象的藥廠顧問Dr. Charles Chidsey , 當時是University of Colorado School of Medicine科羅拉多大學醫學院臨床藥物學的副教授。
Dr. Charles Chidsey 早在1968～69開始試驗minoxidil，並在在1970～1971主持了2個最早關於minoxidil 治療高血壓的人體臨床試驗研究計畫，在第二個臨床試驗中Dr. Charles Chidsey發現有些女病人開始在臉上跟肩膀出現毛髮。
另外還有一位男病人去剪頭髮的時候被他的理髮師發現頭髮明顯增加很多，因為實在太明顯了，他的理髮師還特別提醒他說「天啊，你到底是吃了什麼藥治療高血壓啊，要不要回去好好問一下你的醫生」
Dr. Charles Chidsey對發現這樣的意外結果真是又驚又喜，馬上去找內分泌科跟皮膚科的同事，想請他們幫忙搞清楚為什麼用了這個藥會長頭髮。
當時醫院裡的皮膚科主任Dr. Guitner Kahn正好有一天也遇到他手下的第一年住院醫師Dr. Paul Grant 報告發現一件奇怪的事。
那是一位40幾歲的中年婦女，有嚴重高血壓，已經中風2次，但是用一般藥物還是控制不住，最後加入Upjohn公司的藥物人體試驗計畫，開始用藥之後血壓變得很穩定。
不過這時候也開始在她身上發生奇怪的事，她的臉上開始長毛，而且以前她只要3～4個月去美容沙龍除一次腿毛，最近卻每3～4個星期就得跑一趟。
Dr. Paul Grant 跟Dr. Guitner Kahn都覺得這問題很有趣，正好Dr. Charles Chidsey來找他們詢問有關minoxidil控制高血壓會長毛的問題，當然樂得合作啦。
Dr. Guitner Kahn提議在裸鼠身上實驗，先搞清楚藥物為什麼會刺激毛髮生長再說。於是Dr. Charles Chidsey很快地向 Upjohn公司爭取讓Dr. Guitner Kahn取得minoxidil 來作實驗。
不過Dr. Guitner Kahn跟他的住院醫師Dr. Paul Grant還沒在老鼠身上實驗之前，就忍不住用塗抹的方式在皮膚上觀察在人身上的效果。
不過用在人身上這件事他們沒有事先告訴Dr. Charles Chidsey跟Upjohn藥廠…….
這也為minoxidil上市治療禿頭的過程埋下了第一顆未爆彈……
雖然Dr. Guitner Kahn跟Dr. Paul Grant對研究minoxidil長毛這件事興致很高，但畢竟是新藥，一開始他們還是很保守，只用1%minoxidil試驗，結果試了2個月怎麼塗都不長毛，這下Dr. Guitner Kahn真的有點心灰意冷有點想放棄。
不過當時Dr. Paul Grant正好入伍服役2週（類似像台灣的教召？！），他想說不塗白不塗，就邊當兵邊塗藥，也沒太留意。
沒想到有一天早上他無意中解開手臂上的繃帶（應該是像運動員或阿兵哥大量活動時需要捆綁在手腳上的繃帶護具）竟然發現塗藥的地方長了一堆毛，被繃帶壓成黑壓壓一片就躺在手臂上。
有了這個重大發現，他回到皮膚科第一件事當然是趕快跟他老闆Dr. Guitner Kahn報告啦。
Dr. Guitner Kahn說到現在他還很難忘當時Dr. Paul Grant看到他興奮的表情。
他回憶說那一天早上其實要固定開會，Dr. Paul Grant從部隊趕回醫院，在開會之前就急忙先找到他，把他拉到一邊，
Dr. Guitner Kahn說當下他看到簡直不敢置信。
「Dr. Paul Grant右手臂塗藥的地方真的長了一堆又粗又濃的毛！！！」
他心想這該不會就是人類一直夢寐以求的禿頭的解方吧！
於是他們另外再找了另一位住院醫師還有秘書也來試看看，結果發現果然擦了都會長毛。
在1971的12月10號Dr. Guitner Kahn跟Dr. Paul Grant一起飛去Upjohn公司報告這個好消息，Dr. Guitner Kahn很興奮地告訴Upjohn公司這回他們真的是挖到一個金礦，甚至還建議公司最好上市的時候要供應2~4%的外用藥品，可是此後Upjohn公司卻再也沒有正式回應他們。
原來這次換Upjohn公司自己先申請專利，沒有告知發現臨床生髮藥效的Dr. Guitner Kahn跟Dr. Paul Grant…..在他們拜訪公司之後的2個半星期之後。這也為將來正式通過國家認證核准上市埋下第二顆未爆彈…….
這件事一直到2年後，Dr. Guitner Kahn跟Dr. Paul Grant整理好資料要準備申請minoxidil治療禿頭的專利的時候才發現Upjohn公司已經早在他們之前就已經遞出專利申請了。
稍微有點法律常識的人大概就知道接下來會發生什麼事了, 之前兩顆未爆彈就在這時候爆開了。
兩造為了專利跟權利金的問題，開始進入漫長的法律訴訟程序。
在人體試驗設計跟相關法律並沒有那麼完備的時代裡，因為互相沒有清楚告知權利跟義務的關係，原本可以更早造福人群的美事，因為事發之後才開始互相主張自己應有的權利，最後更得經過長年的法律訴訟程序才能擺平。
而且當時Upjohn公司為了先讓minoxidil順利通過審查拿到政府認證的高血壓適應症，已經忙得不可開交。還記得之前說的嗎，有人吃了會心跳加快，還有人聽錯醫師指示造成當中有幾個人心衰竭，實驗室的狗的右心房還偶會見到出血的病灶，你說這能不謹慎嗎？
即使Upjohn公司在1953年的時候就已經是一家4000多人的大公司，甚至還跟迪士尼（Disney）異業合作，在迪士尼樂園裡開起了藥局。
但是開發新藥物上市，跟藥妝店設點展店還是很不一樣。
好不容易發現治療禿頭的妙方，但是一方面要提出足夠的安全證明符合政府規定，另一方面還要應付跟醫師之間的專利權紛爭，這真是好事多磨的典型代表呀。
再一次回頭看，Upjohn公司在1963發現minoxidil 可以治療高血壓，1971年美國FDA允許醫師使用在頑固性高血壓病人身上，但是等到FDA正式放行，讓它成為高血壓的藥物，也已經是1979年的事情了。
而美國專利局也在1979年才答應Upjohn公司使用這個專利來治療禿頭。
猜猜看，最後美國FDA什麼時候才通過minoxidil可以拿來治療禿頭？
1988年，又是另一個快10年的漫漫長月。
看到這裡，大家也應該會很好奇Dr. Guitner Kahn跟Dr. Paul Grant跟Upjohn公司纏訟多年之後的結果。
Dr. Paul Grant因為很年輕，發現藥物可以生髮的當時只是個住院醫師，所以並沒有被列入專利權的紀錄裡面，但是Upjohn公司還是給了他一筆權利金，他還活著喔，現年78歲還在美國科羅拉多州當皮膚外科醫師執業，專司皮膚腫瘤跟雷射手術。
當記者問他是不是會在意專利權裡面沒有他的名字的時候，他笑著說當時他比較擔心藥廠不給他權利金（royalty) (*^^)v
至於Dr. Guinter Kan 已經在 2014年過世，享年80。他最後不只在專利權上登記有名，另外也一樣分到了專利授權的權利金。
如果點上面的連結進去看，會發現Dr. Guitner Kahn其實也有雄性禿，一定會有不少人會說他怎麼不用minoxidil來治療自己的禿頭呢？！
其實Dr. Guitner Kahn在一開始就試過了，只是他沒這個福氣享用，因為他一擦就會過敏……很可惜，不過他女兒說其實Dr. Guitner Kahn並不是那麼在意自己的雄性禿，比起禿頭，他老爸還是對做研究比較有興趣。
說到運氣，很多人都對Dr. Guitner Kahn說他運氣好所以才有機會發現這個劃世紀的新藥，Dr. Guitner Kahn笑著說
「我們很慶幸找到對的溶劑，
我們也很慶幸找到對的濃度，濃度太高會有太多不必要的副作用，濃度太低不會有效
還有很慶幸沒有只擦了4個星期就放棄
最後最值得慶幸的是住院醫師Dr. Paul Grant毛茸茸的右手擦了藥長了一堆毛給了我們足夠的信心繼續努力下去。」
不過Dr. Guitner Kahn也說他自己其實也做了200多個其他的研究實驗卻沒有一個有好結果，他很樂觀地認為也是多虧累積了這麼多失敗的經驗，當運氣來的時候他才有足夠的判斷抓住契機一舉成功。
的確成功需要運氣，但是如果沒有失敗的經驗來加持，要成功談何容易，不是嗎。
看看光是為了找到禿頭的藥讓它上市嘉惠禿頭病患，也花了一堆醫生跟科學家足足快三分之一個世紀才辦到，現在資訊這麼發達，藥物跟手術的品質也大幅提升，如果真不想禿頭能不好好努力嗎？半世紀前（沒錯，1972年才剛發現用了minoxidil會長毛沒多久）的人們可是沒辦法輕鬆享有這等福氣呀。
圖片來源：https://pixabay.com/photos/ladybug-insect-animal-weed-summer-6952412/
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①1886年Dr. William Upjohn成立Upjohn藥廠，開始正式生產容易被胃吸收的易碎藥丸（friable pills)
②1960年Upjohn公司開始研發治療胃潰瘍藥物
③1961年Upjohn發現DAM-O（minoxidil的前身）在人體可以降血壓
④1963年Upjohn找到minoxidil可以降血壓而且副作用小
⑤1971年美國FDA初步開放使用minoxidil治療頑固型高血壓，但建議只使用2週
⑥1979年美國FDA正式通過口服minoxidil治療高血壓的適應症
⑦1988年美國FDA正式通過外用minoxidil治療雄性禿的適應症
皮膚科 陳建勲 